Il farmaco Aducanumab contro l’Alzheimer

Cos’era l’Aducanumab?

L’Aducanumab era un principio attivo scoperto dalla Neurimmune AG a Schlieren (ZH). Nel 2007, la licenza è passata all'azienda americana Biogen, che ha lavorato allo sviluppo e alla commercializzazione insieme al partner giapponese Eisai. L’Aducanumab agisce contro i depositi proteici nel cervello che caratterizzano la malattia di Alzheimer, noti come depositi (o placche) della proteina beta-amiloide Aß. Secondo le attuali conoscenze, l’Aß è una delle due proteine che causano la malattia di Alzheimer.?L’Aducanumab era un anticorpo diretto contro i depositi di Aß nel cervello. L’obiettivo del principio attivo era quello di utilizzare l’immunizzazione passiva per aiutare le cellule immunitarie a riconoscere e abbattere questa proteina nel cervello. contrastando così la distruzione delle cellule nervose. Abbattendo i depositi proteici, l’Aducanumab mira a ritardare significativamente la progressione dell’Alzheimer.?La produzione di questo principio attivo è stata interrotta nel 2024.

Che differenza c’era tra l’Aducanumab?e?l’Aduhelm?

L’Aducanumab era il principio attivo usato nel farmaco per l'Alzheimer approvato negli Stati Uniti con il nome commerciale di Aduhelm.
 

Come funzionava il farmaco Aduhelm?

Il principio attivo è stato testato in due ampi studi di Fase III su oltre 3’200 soggetti con la malattia di Alzheimer in fase iniziale per un periodo di 18 mesi. 
?Un'analisi successiva ha mostrato un effetto in uno dei due studi:?più alto era il dosaggio e più a lungo veniva somministrato l’Aducanumab, più positivo era l'effetto.?In alcuni partecipanti allo studio, i depositi proteici risultavano quasi completamente eliminati dopo un anno. Anche la loro memoria era leggermente migliorata.?L’Aducanumab non era tuttavia in grado di curare la malattia di Alzheimer. I risultati dello studio sono stati oggetto di un controverso dibattito tra gli esperti (vedi «Autorizzazione controversa negli USA» più sotto).
 

Per chi era indicato il farmaco Aduhelm?

L’Aduhelm non era in grado di riportare in vita le cellule nervose già perse.?La terapia era quindi adatta a persone che avevano perso solo una piccola parte della capacità mentale.?Era inoltre necessario rilevare le placche amiloidi tipiche della malattia di Alzheimer nei pazienti,?cosa che richiedeva complesse indagini preliminari come l’analisi del liquido spinale mediante una puntura o la scansione cerebrale.?Entrambi i metodi vengono eseguiti solo da cliniche specializzate e sono costosi.?? 
 

Come veniva assunto l’Aduhelm?

Il principio attivo veniva somministrato regolarmente sotto forma di infusioni endovenose mensili.?Per monitorare i possibili effetti collaterali poteva essere necessario sottoporsi a regolari esami di risonanza magnetica, una procedura di diagnostica per immagini.
 

Quali erano gli effetti collaterali conosciuti?

Come ogni farmaco, anche il trattamento con l’Aduhelm poteva essere associato a effetti collaterali. Negli studi di fase 3 condotti, il 35% dei soggetti esaminati ha manifestato effetti collaterali come gonfiore cerebrale, ritenzione idrica, nausea e vertigini quando assumeva dosi elevate.?Dopo l’interruzione del farmaco nella maggior parte dei casi i disturbi regredivano.
 

Il farmaco Aduhelm era disponibile in Svizzera?

No, Aduhelm non è mai stato disponibile. A metà aprile 2021, Biogen/Eisai ha presentato a Swissmedic, l’Istituto svizzero per gli agenti terapeutici, una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per la Svizzera, che è stata poi ritirata l’11 maggio 2022 da Biogen Switzerland. 

La decisione di autorizzazione presa dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2021 ha diviso la comunità dei ricercatori di tutto il mondo.
 

Effetto controverso 

Il principio attivo Aducanumab è stato testato in due ampi studi di Fase 3, denominati Emerge ed Engage, su oltre 3’200 soggetti nelle prime fasi della malattia di Alzheimer. Sulla base di un’analisi intermedia, che aveva preso in considerazione i dati di circa 1’700 soggetti del test, i ricercatori avevano classificato il raggiungimento degli obiettivi dello studio come improbabile.?Di conseguenza nel marzo del 2019 gli studi erano stati momentaneamente interrotti. Durante la fase analitica i partecipanti allo studio avevano tuttavia continuato a essere trattati con l’Aducanumab per poter raccogliere ulteriori dati sugli effetti. Questi dati aggiuntivi sono stati presi in considerazione solo durante una successiva valutazione post-hoc, che ha mostrato un effetto leggermente positivo in uno dei due studi.?? 

Non è raro che gli studi non riusciti vengano sottoposti a una seconda analisi, che serve a imparare dagli errori. Per scoprire perché un principio attivo funziona solo in alcuni dei soggetti del test, di solito è necessario un altro studio alle stesse condizioni. Alla fine un gruppo di esperti indipendenti che forniva consulenza alla FDA non ha comunque ritenuto che i dati disponibili all’epoca fossero una prova conclusiva dell’efficacia dell’Aducanumab e ha raccomandato di rifiutare l'approvazione.?Gli esperti erano certi: il principio attivo Aducanumab era in grado di sciogliere i depositi proteici dannosi nel cervello, ma ciò non bastava a confermare che farmaco il fosse effettivamente in grado di salvare le cellule nervose dei pazienti arrestando la progressione della malattia.?? 

Nonostante i dati inconcludenti, la FDA decise di approvare il farmaco, ponendo però una condizione: andavano condotti ulteriori studi clinici per verificare i benefici del farmaco. Biogen avrebbe dovuto pubblicare i risultati di questo studio di Fase IV entro febbraio 2030.? 

Questa decisione dell’FDA, molto controversa, spinse tre esperti del comitato indipendente che forniva consulenza all’FDA a dare le dimissioni poiché erano convinti che il farmaco non avrebbe portato alcun beneficio alle persone?affette nella loro quotidianità.?? 
 

Una nuova era di possibilità terapeutiche 

Oltre alle numerose voci critiche, si ebbe anche una risposta positiva da parte degli esperti. Per i sostenitori, l’autorizzazione costituiva un primo passo importante verso la creazione di un farmaco efficace.?Patrizia?Cavazzoni, direttrice del Center?for?Drug Evaluation Research dell’FDA,?giustificò la decisione in questo modo: «Questa opzione terapeutica è la prima che va a influenzare i processi che stanno alla base della malattia di Alzheimer. Come abbiamo imparato dalla lotta contro il cancro, un percorso di approvazione accelerata può portare le terapie ai pazienti più velocemente, stimolando al contempo più ricerca e innovazione.».?Altri osservatori fecero un paragone con i primi farmaci contro l’HIV. Anche in quel caso i primi farmaci avevano portato solo pochi effetti positivi. Tuttavia, essi costituirono il punto di partenza per una serie di applicazioni combinate che alla fine portarono a una svolta nella lotta contro l’AIDS.? 

L’Alzheimer è una malattia multifattoriale, nella quale a giocare un ruolo importante vi sono diversi fattori. La gravità dei sintomi può variare notevolmente da persona a persona. Data questa eterogeneità e complessità, è probabile che per la cura non basterà un singolo farmaco, ma che ne saranno necessari diversi creando terapie personalizzate.?Anche altri meccanismi sono importanti nello sviluppo della malattia e richiedono ulteriori ricerche.

Il 17 dicembre 2021 l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha rifiutato l’approvazione in Europa del nuovo principio attivo contro l’Alzheimer Aducanumab. L’autorità ha seguito la raccomandazione di un gruppo di esperti dell’EMA, il Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP). Quest’ultimo aveva già annunciato un «voto tendenzialmente negativo» a metà novembre 2021. 

L’EMA ha giustificato la sua decisione affermando che Biogen non è stata in grado di fornire prove scientifiche sufficienti per dimostrare l’efficacia e la sicurezza dell’Aucanumab. Biogen ha dapprima richiesto una nuova revisione dell’approvazione, per poi ritirarla il 22 aprile 2022. Biogen aveva iniziato uno studio di fase IV con Aducanumab nel giugno 2022, ma lo ha interrotto nel 2024. 

Ad aprile 2021, Biogen/Eisai ha presentato una domanda di autorizzazione presso Swissmedic, l’Istituto svizzero per gli agenti terapeutici, che è stata poi ritirata nel maggio del 2022.